Cuando  Cristóbal Colón volvió de su primer viaje, España pidió al papa Alejandro VI el reconocimiento de los derechos  sobre todos los territorios de Occidente. Las noticias del descubrimiento conmocionaron a las Cortes europeas, particularmente a la portuguesa. La concesión de todas las tierras descubiertas a la Corona de Castilla realizada por el Papa Alejandro VI, a través de la bula Inter caetera, fue considerada por Portugal una usurpación de sus derechos reconocidos por los tratados firmados con Castilla y por bulas papales. Con el fin de apaciguar al reino vecino, los Reyes Católicos firmaron con Portugal el Tratado de Tordesillas en 1494, por el que la línea divisoria de sus zonas de influencia y expansión se trasladó 270 leguas al Oeste, base sobre la que Portugal asentó su colonización y dominio sobre tierras brasileñas. Rápidamente los viajes a las nuevas tierras proliferaron.

La colonización de América fue organizada con prontitud por los Reyes Católicos, la concesión del Papa Alejandro VI del Patronato de Indias constituyó una pieza básica del incipiente imperio colonial; con ello la monarquía hispana se aseguró un amplísimo control de la Iglesia americana, mediante el nombramiento de obispos y la percepción de los diezmos. La organización de las colonias tenía rasgos típicos del feudalismo medieval aunque el poder siguiera siendo centralizado.  En 1503 se creó en Sevilla la Casa de Contratación, con el fin de controlar el tráfico con América de personas y mercancías, a cambio de las preceptivas autorizaciones la Corona imponía el tributo de Indias, se garantizaba así una parte de los beneficios sin la necesidad de involucrarse directamente en la aventura colonial, eliminando las posibles pérdidas y garantizándose los ingresos procedentes de las empresas exitosas y del comercio transatlántico.  Muchos fueron los productos nuevos que llegaron del nuevo continente: tomates, patatas, café, cacao. El poder temporal y espiritual ejercido por los Reyes Católicos en América condujo a la aprobación en 1512 de las Leyes de Burgos con las que se reguló la explotación de los indígenas, tras las denuncias del domínico fray Antonio de Montesinos sobre el inhumano trato dado a los indígenas en la isla Española por los colonos confirmadas por fray Bartolomé de las Casas que rechazó  la esclavitud de los mismos.